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Forschung & Projekte

Licht-vermittelte Kontrolle der TRPC3 Funktion

P 33263 / 2020-2023

Cell functions, phenotype and fate are for a large part governed by specific spatiotemporal features of Ca2+ signals. These signaling pattern, often involving localized Ca2+ oscillations, are based on the coordinated operation of Ca2+ handling proteins, of which Ca2+ entry channels in the plasma membrane play a pivotal role.

After their original identification as a key element of visual transduction in drosophila, TRPC (transient receptor potential canonical) channels have emerged over several decades as essential elements of mammalian Ca2+ handling, while their exact role and molecular function as signaling molecules are still incompletely understood. Increasing evidence suggests the potential value of pharmacological targeting of TRPC channels. Nonetheless, the development of TRPC pharmacology towards clinical applications requires progress in understanding the linkage between TRPC signaling pattern and disease as well as the development of strategies for specific intervention. A substantial hurdle to gain full understanding of TRPC molecular pathophysiology and pharmacology was very recently overcome by the success of several laboratories to establish high- resolution structural models of TRP channels including TRPC complexes by single particle Cryo-EM. In parallel, the development of efficient photopharmacological tools opened the path to unprecedented insight into channel gating as well as towards understanding of TRPC pathologies and new strategies for therapeutic intervention. This proposal aims to take advantage of these recent achievements to gain understanding of the TRPC gating machinery and thereby TRPC advance pharmacology.

We expect to

  • reveal molecular determinants of TRPC function, including the sites of action of novel small molecule modulators,
  • uncover structure-function relations that underlie the generation of distinct Ca2+ signaling pattern by a TRPC channel,
  • provide the basis for high-precision manipulation of TRPC signaling based on the control over

discrete channel states

Neue Licht-aktive Modulatoren/Marker von TRPC3/6-Kanälen

P28243-B27 / 2015-2018

“Transient receptor potential” (TRP)-Kanäle umfassen bei Säugern sechs verwandte Proteinfamilien. Die menschliche TRP-“Canonical” (TRPC) Unterfamilie dieser Proteine (TRPC1/3/4/5/6/7) bildet Kationenkanäle für den Ca2+- und Na+- Ionentransport, die in vielen Säugetierzelltypen zu finden sind und sich bei wichtigen (patho)physiologischen Prozessen beteiligen. TRPC3/6 Kanäle scheinen insbesondere mit der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, und Herzrhythmusstörungen verbunden. Demzufolge erscheinen TRPC Kanäle derzeit als ein vielversprechendes Ziel für die Arzneimittelentwicklungen. Die Entwicklung entsprechender pharmakotherapeutischer Ansätze erfordert aber ein noch wesentlich besseres Verstehen der zellulären Rolle und Bedeutung der Kanäle. Dazu sind vor allem bessere Strategien zur experimentellen Kontrolle der Kanalfunktionen und tiefere Einblicke in die Pharmakologie nötig. Eines der Ziele diese Projektes ist deshalb die Synthese von kleinen Modulatoren (Inhibitoren/Aktivatoren) der TRPC3/6-Kanälen, welche in ihrer Aktivität durch Licht kontrolliert werden können, so genannte "Photoswitches" (zB Azobenzene). Damit wäre die Steuerung zellulärer Ereignisse mit bisher unerreichter räumlicher und zeitlicher Präzision möglich . Basierend auf unserer Erfahrung bei der Synthese von Pyrazol-Inhibitoren und Benzimidazolon-Aktivatoren von TRPC-Kanälen sowie unsere Expertise in Mikrowellen- und Durchflusschemie, streben wir die Synthese verschiedener Photoliganden an, um die gerade entstehende Pharmakologie von TRPC3/6-Kanälen zu erforschen. Ein weiteres Ziel ist es, basierend auf kleinen, auf Licht-sensitivien Molekülen, effektive Photoaffinitätsmarker herzustellen. Diese würden bei der Aufklärung von potentiellen Ligand-Bindungsstellen in den TRPC3/6-Kanälen sowie bei der Strukturaufklärung von TRPC3/6-Kanälen von großem Nutzen sein. 

Die geplante Forschung soll wesentlich zum spannenden und schnell wachsenden Bereich der “Optoregulation” biologischer Funktionen in Säugerzellen aber auch zu einem besseren Verständnis von Struktur und zellulärer Funktion von TRPC3/6-Kanälen beitragen. Unsere Ergebnisse sollten einen wichtigen Schritt zur Weiterentwicklung der Pharmakologie von TRPC3/6 Kanälen darstellen. Die dabei entwickelten experimentellen Werkzeuge sollen einerseits die Erforschung der (patho)physiologischen Rolle von TRPC-Kanälen erleichtern und eine Basis für die weitere Wirkstoffforschung und -entwicklung bilden.

Christian Doppler Labor für Durchflusschemie 

2013-2015

Die Entwicklung von neuen und verbesserten chemischen Verfahrenstechniken, die sowohl wirtschaftlich rentabel als auch nachhaltig sind, ist heutzutage von großer Bedeutung für die chemische Industrie. Solche Verbesserungen können am ehesten durch eine komplette Neugestaltung des Produktionsprozesses erreicht werden, wie z. B. die Konstruktion neuer Reaktorkonfigurationen. Im Hinblick auf die Prozessintensivierung chemischer Reaktionen werden harsche oder sogar sehr unkonventionelle Prozessbedingungen erforscht; dieses Konzept ist unter dem Begriff "novel process windows" bekannt. Ein wesentliches Prinzip ist mit hoher Temperatur und/oder hohem Druck (high-T/p) zu arbeiten, wodurch eine drastische Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit, basierend auf der Arrhenius-Gleichung [k=Aexp(Ea/RT)], erreicht werden kann. In dem Christian Doppler Labor für Durchflusschemie wurden im Zeitraum 2013-2015 zusammen mit den Grazer Unternehmen Anton Paar und MicroINNOVA Engineering sowie den Firmen ThalesNano Inc (Budapest, Ungarn) und Lonza AG (Visp, Schweiz) neue Wege und Lösungen in Richtung Skalierbarkeit und Intensivierung von synthetischen Prozessen mittels Mikro- und Mesoreaktortechnik erforscht.

Das CD-Labor wurde im Jahr 2016 für den renomierten Dr. Houskapreis (Österreichs Forschungs-Oscar Preis) nominiert und gewann einen Annerkennungspreis von 10 000€.

 Toma Glasnov

Assoz. Prof. Dr. rer. nat.
Mag. Pharm.
Institut für Chemie
Schubertstr. 1/4

Telefon:+43 (0)316 380 - 8690
Fax:+43 (0)316 380 - 9840

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